Les vaisseaux, un arbre de vie


Les vaisseaux sanguins n'ont rien de simples tuyaux de canalisation inertes. "Les
vaisseaux vivent leur propre vie, résume le professeur Pierre Corvol, professeur
de médecine expérimentale au Collège de France, institution qu'il dirige. Ils
influencent énormément les territoires qu'ils irriguent : ils leur apportent
l'oxygène qui les nourrit, évacuent les déchets issus du métabolisme, les
bactéries et les cellules."

Ce réseau représente une interface énorme : la surface des vaisseaux capillaires
à travers laquelle ont lieu tous les échanges entre l'air et le sang,
indispensables à la vie, représente 130 m2, soit à peu près les trois quarts
d'un terrain de tennis. Pour le professeur Corvol, qui a publié en 2008 L'Arbre
vasculaire (éd. Odile Jacob), cette "quasi-autonomie" des vaisseaux s'illustre
par le mécanisme de fabrication de nouveaux capillaires sanguins, l'angiogenèse.
Le mécanisme-clé est ce que les Anglo-Saxons appellent l'"oxygen sensing", que
l'on pourrait comparer à une sonde à oxygène et qui permet le "dialogue" entre
les vaisseaux et le reste de l'organisme.
Ainsi, lorsque la pression en oxygène dans le sang diminue ("hypoxie"), le
phénomène est perçu par les cellules et retentit sur la croissance vasculaire
par la dilatation des vaisseaux, par la création de nouveaux vaisseaux
permettant d'accroître le transport d'oxygène et par le déclenchement de la
synthèse d'érythropoïétine (EPO), qui favorise la croissance des précurseurs des
globules rouges. "La réaction vasculaire met en jeu des programmes d'adaptation
complexes en réponse à l'hypoxie. Parmi les gènes contrôlant la réaction, une
place particulière est occupée par un "maître gène", codant pour le "facteur
inductible par l'hypoxie" (HIF)", indique Pierre Corvol. Normalement, l'HIF est
dégradé grâce à une enzyme. En cas d'hypoxie, cette enzyme est bloquée afin que
la réponse vasculaire se développe.
Autre exemple, chez la femme, lors de chaque cycle menstruel, de nouveaux
vaisseaux apparaissent en vue de préparer une éventuelle grossesse. Cette
formation a lieu sous l'action du facteur de croissance de l'endothélium
vasculaire (VEGF). Le développement vasculaire doit être interrompu au bout de
neuf mois, avec l'apparition de molécules anti-VEGF comme le "récepteur-R1
soluble du VEGF". D'où la mise en place de stratégies utilisant cette molécule
pour s'opposer à la formation de nouveaux vaisseaux.
Cette capacité d'adaptation s'illustre également via le tissu adipeux. Très
dépendant de la vascularisation, il favorise la création de nouveaux vaisseaux.
Si l'on bloque ce phénomène par une molécule antiangiogénique, des modifications
apparaissent dans le tissu adipeux. "Chez la souris, il est possible de faire
régresser l'obésité par ce biais", note le professeur Corvol.
Les recherches sur les vaisseaux visent soit à en créer davantage, soit à les
diminuer. "Dans ce domaine, il est plus facile de détruire que de construire",
constate Pierre Corvol. Dans les maladies cardiovasculaires comme l'ischémie du
myocarde, une partie du muscle cardiaque ne reçoit plus de sang. Si le VEGF
favorise puissamment la formation de nouveaux vaisseaux, ces derniers sont de
mauvaise qualité et sont trop perméables. "Pour faire de nouveaux vaisseaux,
plusieurs facteurs de croissance sont nécessaires : il faut produire des
cellules endothéliales, mais aussi plusieurs couches de cellules musculaires
lisses", explique le médecin.
Auparavant, on expliquait l'occlusion des artères et l'ischémie constatées dans
l'artérite des membres inférieurs par un manque de facteur de développement
vasculaire. En réalité, il s'agit d'un excès de facteur antiangiogénique,
s'opposant à la formation de nouveaux vaisseaux. Toute la question est donc de
trouver le moyen de promouvoir une circulation collatérale pour irriguer les
tissus qui ne sont plus oxygénés. "C'est ce que l'on voit avec l'exercice
physique, sans que l'on en comprenne la raison. L'oxygène est peut-être au coeur
des choses, avec un couplage entre la dette en oxygène, qui existe lors de
l'exercice physique, et la création de nouveaux vaisseaux ou l'ouverture de
vaisseaux collatéraux", avance le professeur Corvol.
L'étude de la rétine apporte également beaucoup d'enseignements sur les
mécanismes qui régissent le développement des vaisseaux. Dans la dégénérescence
maculaire liée à l'âge (DMLA) - première cause de cécité chez les plus de 50 ans
-, un excès de vaisseaux provoque des hémorragies qui affectent le centre de la
rétine, la macula. Deux formes de DMLA existent : l'une "humide" et l'autre
"sèche". Dans la première, "les injections intraoculaires de molécules anti-VEGF
donnent de très bons résultats et permettent même de récupérer un peu d'acuité
visuelle", souligne Pierre Corvol.
Chez le prématuré en réanimation, l'une des complications possibles de
l'administration d'oxygène est le développement d'une hypervascularisation avec
une destruction de la rétine. Il est donc impératif de bloquer cette croissance
vasculaire. Un chercheur anglo-saxon a décrit une molécule qui agit sur les
cellules pigmentaires de la rétine, possède des propriétés antiangiogéniques et
s'accroît en fin de maturation vasculaire de la rétine. La molécule possède deux
fonctions : s'opposer à la formation de vaisseaux mais aussi favoriser le
développement des nerfs.
Comme les vaisseaux sont très ubiquitaires, le champ des recherches dans ce
domaine ne cesse de s'étendre. C'est le cas des travaux sur les liens entre
vascularisation et cancer, qui a débouché sur des perspectives thérapeutiques,
avec des molécules anti-VEGF.

Dans les années 1970, l'Américain Judah Folkman a avancé l'idée qu'il serait
possible de bloquer le développement de tumeurs cancéreuses en les privant
d'approvisionnement sanguin. Formulée en 1998, l'hypothèse a été accueillie avec
scepticisme. La stratégie reposant sur l'administration de molécules
anti-angiogéniques, inhibant le facteur de croissance de l'endothélium
vasculaire (VEGF) a cependant ouvert des perspectives thérapeutiques.

Une tumeur ne peut pas se développer sans être alimentée par des vaisseaux, que
ceux-ci soient détournés à son profit ou bien qu'ils aient été nouvellement
formés. Or, le VEGF joue un rôle crucial dans le développement vasculaire, qu'il
soit normal ou pathologique. Le réseau vasculaire tumoral est anormal,
désorganisé et instable, et le manque d'oxygène des cellules tumorales déclenche
la synthèse de VEGF. En s'opposant à son action, il serait possible d'affamer la
tumeur comme un arbre privé de sève périclite.
L'approche thérapeutique par des molécules anti-angiogenèse avait de quoi
séduire, notamment car, contrairement à la chimiothérapie, elle paraissait
pouvoir s'appliquer à toutes les tumeurs. Plusieurs des anticorps monoclonaux
ont ainsi été testés chez la souris et chez l'homme. "Contrairement à ce que
pensait Judah Folkman, les anti-VEGF ne bloquent pas tout. En fait, ils
éradiquent les petites branches vasculaires et finalement aboutissent à une
circulation tumorale de qualité", remarque le professeur Pierre Corvol, du
Collège de France. Néanmoins, ils favorisent l'action de médicaments
anticancéreux dans des secteurs mal vascularisés et renforceraient l'efficacité
de la radiothérapie, qui marche d'autant mieux que l'oxygénation est meilleure.
"Plutôt qu'une utilisation isolée des thérapeutiques anti-angiogéniques, qui n'a
pas démontré qu'elle était efficace, il est logique de l'utiliser en association
avec les traitements traditionnels que sont la chimiothérapie ou la
radiothérapie", estime Pierre Corvol.